当杭州奕安济世的连续生产车间以两条 2000L 灌流生产线，实现等同于六条传统流加生产线的产能时；当欧盟 GMP 附录 22 强制要求 AI 制药模型必须配备 SHAP 可解释性工具时；当中国 LK101 mRNA 疫苗让肝癌患者 4 年生存率达到 100% 时 ——2025 年的全球药业制作，正经历着从生产模式到监管框架，从治疗技术到市场格局的全方位重构。这场变革不仅让 “每升培养基日产 8 克蛋白” 成为现实，更将生物类似药的市场份额推向 35% 的新高度，在专利悬崖与技术突破的碰撞中，中国药企正以 “连续生产 + mRNA 创新” 的双轮驱动，改写全球医药产业的竞争规则。
连续生产技术：颠覆传统的 “制药新质生产力”
在奕安济世杭州基地的 GMP 车间里，看不到传统制药厂动辄上万升的巨型发酵罐，取而代之的是两条紧凑的 2000L 灌流生产线。这套基于 HiCB（Highly Integrated Continuous Bioprocess）技术平台的生产系统，创造了生物制药领域的效率奇迹 —— 每天每升培养基可产出 8 克蛋白，两条生产线的年产能相当于六条 2000L 传统流加生产线，或两条 15000L 不锈钢生产线，占地面积却减少 50% 以上。这种 “小而精” 的生产模式，完美适配了从临床前研究到商业化生产的全周期需求，当某款 ADC 药物从 II 期临床推进到 III 期时，无需重建生产线，只需调整灌流速率即可实现产能翻倍。
连续生产的核心优势在成本控制上体现得淋漓尽致。奕安济世自主研发的灌流培养基，不仅使细胞生长曲线优于商业化产品，更将整体生产成本降低 30%。下游纯化环节通过与默克合作开发的自动化连续纯化设备，实现了 95% 的收率和 98% 的单体纯度，同时将处理时间缩短 50%。在 18 天的连续运行测试中，这套系统实现零生物负载，证明了连续生产在质量稳定性上的突破。这种技术革新正在改变行业对生物制药的认知 —— 以往需要数月建设周期的生产线，现在可通过模块化设计快速部署；曾经依赖经验的批次生产，如今能通过实时数据监控实现精准调控。
全球范围内，连续生产已成为应对供应链波动的关键技术。欧盟 3 月推出的《关键药品法案》（CMA）明确将连续生产技术列为战略项目，提供快速审批通道和资金支持。美国 FDA 也在 2025 年更新的工艺验证指南中，专门增设 “连续生产验证” 章节，认可其在提高供应稳定性方面的价值。对于药企而言，连续生产不仅意味着更低的投资成本和更快的市场响应速度，更在碳中和背景下展现出显著的环保优势 —— 某跨国药企测算显示，采用连续生产后，其生物药生产的碳足迹减少 42%，水资源消耗降低 35%。
AI 制药监管：欧盟附录 22 划定的 “技术红线”
2025 年 7 月，欧盟药品管理局（EMA）发布的 GMP 附录 22《人工智能》，为全球 AI 制药产业划定了史上最严格的监管框架。这份全球首个专门针对制药 AI 的法规，明确禁止动态学习模型和生成式 AI 在关键 GMP 环节的应用，仅允许静态模型和确定性输出模型，并强制要求所有 AI 系统必须配备 SHAP 或 LIME 等可解释性工具，确保每一个决策都能追溯到具体特征变量。在数据管理方面，附录 22 提出严苛的 “测试数据独立性” 原则，要求训练数据、验证数据和测试数据必须严格隔离，同时建立 “四眼原则”（4-eye principle）的审核机制，防止数据泄露。
这种监管要求正在重塑 AI 制药的技术路线。某德国 AI 制药公司原本计划采用 GPT-4 模型辅助药物分子设计，但在附录 22 实施后，不得不转向基于随机森林的静态模型，并额外投入 200 万欧元开发特征归因模块。“以前我们关注模型的预测准确率，现在必须同时证明每个预测结果的合理性。” 该公司数据科学总监表示，附录 22 要求的置信度阈值设置（通常不低于 90%）和输入样本空间监控，使模型开发周期延长了 30%，但也显著降低了后期失败风险。
与欧盟的保守态度形成对比的是美国 FDA 的灵活策略。FDA 在《基于 AI/ML 的 SaMD 行动计划》中允许动态模型，但要求建立完善的上市后监控体系；中国 NMPA 则采取 “分类监管” 模式，对 AI 辅助研发和 AI 质量控制实施不同标准。这种监管差异催生了 “合规套利” 现象 —— 某跨国药企将 AI 分子设计业务放在美国，而将涉及生产质量控制的 AI 系统部署在符合欧盟标准的爱尔兰工厂。业内专家预测，未来 3-5 年，全球 AI 制药企业将普遍建立 “多版本模型” 体系，以应对不同地区的监管要求。
AI 在制药质量控制领域的应用已显现成效。某瑞士药企采用基于支持向量机的 AI 系统检测注射剂中的微粒，准确率达到 99.8%，远超人工检测的 85%，同时将检测时间从每瓶 3 分钟缩短至 10 秒。在附录 22 的框架下，该系统不仅保留了完整的审计追踪记录，还能实时输出每个检测结果的特征贡献度，如 “5 微米微粒的灰度值贡献了 72% 的判定权重”，这种透明度使其顺利通过欧盟 GMP 现场检查。
mRNA 疫苗攻坚：从新冠应急到肿瘤治疗的跨越
2025 年 3 月，Moderna 在投资者会议上宣布，其 mRNA 肿瘤疫苗有望于 2027 年上市，这一消息标志着 mRNA 技术正式从传染病防治迈向肿瘤治疗领域。在 KEYNOTE-942 试验中，这款个体化新抗原疫苗 mRNA-4157 联合 Keytruda 治疗黑色素瘤，使患者复发或死亡风险降低 44%，远处转移或死亡风险降低 62%，2.5 年无复发生存率达到 74.8%，显著优于单独使用 Keytruda 的 55.6%。更令人振奋的是，中国药企在该领域实现了 “并跑”——2025 年 2 月，LK101 注射液成为中国首个获 FDA IND 批准的肿瘤新生抗原 mRNA 疫苗，其治疗肝细胞癌的临床数据显示，联合消融术治疗组的 3 年生存率达 100%，复发率仅 36.4%，远低于对照组的 73% 生存率和 51.4% 复发率。
mRNA 疫苗的生产工艺正不断突破瓶颈。传统 mRNA 生产采用批次酶促反应，每批次需要 6-8 小时，且易产生双链 RNA 杂质。2025 年，某中国生物公司开发的连续转录系统，通过模块化反应器将生产周期缩短至 1.5 小时，同时利用新型核酸酶将双链 RNA 含量控制在 0.01% 以下。“以前我们每天能生产 10 万剂新冠 mRNA 疫苗，现在同样的设备可生产 50 万剂肿瘤疫苗，成本降低 60%。” 该公司生产总监介绍，脂质纳米颗粒（LNP）的规模化生产是另一大突破 —— 微流控技术的普及使 LNP 粒径分布的 CV 值（变异系数）控制在 10% 以内，确保了疫苗的稳定性和有效性。
中国 mRNA 肿瘤疫苗研发呈现 “多点开花” 态势。艾博生物的 ABO2102 疫苗覆盖 5 种常见 KRAS 突变，近期同时获得中美两国的临床许可，其独特的多表位抗原设计可激活 CD8 + 和 CD4+T 细胞的双重免疫反应，在临床前研究中对胰腺癌、非小细胞肺癌等实体瘤展现出显著疗效。JCXH-211 疫苗则通过优化 mRNA 序列设计，增强了在树突细胞中的表达效率，使 “冷肿瘤” 微环境的 PD-L1 阳性率提升 3 倍。这些创新不仅打破了欧美企业在 mRNA 技术上的垄断，更形成了 “个体化疫苗 + 泛靶点疫苗” 的多元化产品管线。
专利悬崖与生物类似药：全球市场的重新洗牌
2025 年，全球医药市场迎来 “专利悬崖大年”，15 种年销售额超 10 亿美元的 “药王级” 药物专利到期，其中包括默克的 Keytruda（年销售额超 200 亿美元）和艾伯维的 Humira（曾连续 9 年全球销量第一）。这场专利到期潮引发了激烈的市场争夺 —— 中国药监局数据显示，47 种国产生物类似药已进入临床试验最后阶段，其中 23 种针对 Keytruda 的 PD-1 抑制剂，15 种针对 Humira 的阿达木单抗类似药。某中国药企的 PD-1 类似药通过 “生物等效性 + 真实世界数据” 的双轨验证，将上市时间缩短至专利到期后 3 个月，预计首年销售额可达 50 亿元。
印度药企则采取 “技术规避” 策略抢占市场。某印度公司通过改变吸入器的阀门结构，成功避开了某哮喘药物的专利保护，其改良型吸入剂不仅获得 FDA 批准，还通过 WHO 的预认证，年销售额迅速突破 8 亿美元。这种 “创新仿制药” 模式正在动摇跨国药企的市场地位 ——2025 年上半年，印度出口的仿制药在新兴市场的份额达到 42%，较 2020 年提升 18 个百分点。为应对挑战，辉瑞、罗氏等巨头一方面加速研发新一代药物（如 Keytruda 的双特异性抗体版本），另一方面主动向新兴市场药企授权生产，通过 “专利使用费 + 销售分成” 的模式维持收益。
生物类似药的质量标准在 2025 年迎来统一。ICH（人用药品注册技术要求国际协调会）8 月发布的 Q3E 指南《可提取物和浸出物》，首次建立了生物制剂中杂质控制的全球统一框架，明确了可接受暴露阈值（AET）的计算方法和毒理学评估标准。这一指南的实施，使中国生物类似药的出海路径更加清晰 —— 某中国企业的曲妥珠单抗类似药依据 Q3E 指南完成杂质研究后，仅用 6 个月就通过了欧盟 EMA 的审批，较之前缩短 9 个月。业内预测，随着标准统一和产能扩张，2025 年全球生物类似药市场份额将从 2020 年的 18% 跃升至 35%，市场规模突破 800 亿美元。
未来展望：零碳生产与精准医疗的融合
站在 2025 年的节点，药业制作的下一个变革方向已清晰可见。零碳生产成为行业共识 —— 奕安济世的连续生产车间通过光伏发电和水资源循环利用，实现了生产过程的碳中和；某丹麦药企则采用 “生物炼制” 技术，利用工业废气中的 CO2 培养微生物，生产重组蛋白药物，碳排放量较传统工艺降低 70%。这些实践表明，制药产业正在从 “高能耗、高污染” 向 “绿色低碳” 转型，预计到 2030 年，全球 Top50 药企的平均碳强度将下降 50%。
精准医疗的发展推动制药工艺向 “柔性生产” 转型。某美国药企建立的 “模块化生物反应器集群”，可同时生产 12 种不同的 CAR-T 细胞疗法，每种疗法的批次规模最小可至 10 人份，满足个体化治疗需求。这种生产模式的核心是 “数字孪生” 技术 —— 通过构建虚拟生产模型，实时优化细胞培养条件，使 CAR-T 产品的成功率从 70% 提升至 95%。中国药企也在布局这一领域，某公司开发的 AI 辅助细胞培养系统，可根据患者的基因数据调整培养基配方，使 CAR-T 疗法的客观缓解率（ORR）提升 20 个百分点。
全球供应链的重构将持续深化。欧盟《关键药品法案》推动的 “区域化生产” 模式，已吸引 12 家跨国药企在中东欧建立原料药生产基地；中国则通过 “一带一路” 医药合作，在东南亚、非洲建立了 8 个制剂生产中心，实现 “原料药本地化 + 制剂区域化” 的供应体系。这种多极化的供应链格局，不仅提高了药品可及性，也降低了单一地区疫情或地缘政治冲突对供应的影响 ——2025 年上半年，全球原料药短缺事件较 2020 年下降 68%，印证了供应链多元化的成效。
从连续生产的效率革命到 AI 监管的规范引领，从 mRNA 疫苗的技术突破到生物类似药的市场重构，2025 年的药业制作正站在历史转折点上。这场变革不仅改变了药物的生产方式，更重新定义了 “制药” 的内涵 —— 它不再是简单的化学合成或生物培养，而是融合了工程技术、数据科学、临床医学的复杂系统工程。对于患者而言，这意味着更有效、更安全、更可及的治疗选择；对于产业而言，这标志着全球医药竞争进入 “技术创新 + 合规能力 + 供应链韧性” 的综合实力比拼时代。在这场变革中，中国药企正以 “连续生产技术 + mRNA 创新” 为双引擎，从全球产业链的追随者，逐步成长为规则制定的参与者和技术标准的引领者。
